巩合义医生的科普号

【摘要】 目的 观察三维适形放疗（3DCRT）同步化疗对局限期小细胞肺癌（LSCLC）的疗效及毒副反应。 方法 93例LSCLC患者随机分为3DCRT组（46例）和常规组（47例），均先顺铂+足叶乙甙或卡铂+足叶乙甙方案化疗1周期，再同步放化疗，然后继续化疗，共4~6周期。达完全缓解者给予脑预防照射30Gy分10次。常规组按常规设野，3DCRT组只包括原发灶、转移淋巴结及邻近一站淋巴引流区。放疗分割2Gy/次，5次/周，总DT60~64Gy。结果 3DCRT组和常规组随访率分别为100%、100%，随访时间满1、2、3年者分别为36和34、16和14、7和8例。3DCRT组和常规组完全缓解率分别为52%和47%，有效率分别为89%和85%（χ2=0.34，P=0.759）。3DCRT组和常规组1、2、3年生存率分别为78%和72%、35%和30%、15%和17%（χ2=0.18，P=0.92），中位生存期分别为23.2和22.8个月。三维适形放疗组1+2级早期放射性肺和食管反应、1+2、3级晚期放射性肺损伤均轻于常规放疗组，两组均无3、4级早期肺和食管反应，以及4级晚期肺损伤；1+2、3、4级急性骨髓抑制两组相似。结论 3DCRT同步化疗用于LSCLC治疗可获得满意的近、远期疗效，毒副反应小，有较高的临床可行性。【主题词】癌，小细胞肺癌/放化疗法；放化疗法，同步；放射疗法，三维适形；预后Clinical study on three-dimensional conformal radiotherapy and concurrent chemotherapy for limited small cell lung cancer GONG He-yi, ZHAO Wen-yuan, SUN Hong-fu, HUANG Wei, HE Jin-guang, YI Yan, LI Bao-sheng. Six Department of Radiation Oncology, Shandong Cancer Hospital, Jinan 250117, ChinaCorresponding author: LI Bao-sheng, Email: baoshli@yahoo.com【Abstract】 Objective To observe therapeutic effects and complications of 3-dimensional conformal radiotherapy (3DCRT) and concurrent chemotherapy for patients with limited small cell cancer (LSCLC) and investigate the optimal treatment pattern. Methods From June 2000 to August 2005, 93 histologically proved LSCLC patients were randomized into two groups: 3DCRT group (n=46) and conventional group (n=47). Chemotherapy consisting of PE regimen was given 1 cycle, followed by concurrent chemoradiotherapy and sequential same regimens. Conventional target volume was setup in conventional group while in 3DCRT group, clinical target volume (CTV) only involved visible tumor and adjacent lymphatic region. Radiotherapy was delivered at 2Gy/fraction, 5 fractions/week to a median total dose of 60-64Gy. Those who achieved a complete response were offered prophylactic cranial irradiation (PCI) at 30Gy in 10 fractions. Results The follow-up rate was 100% in the both groups.The number of patients who completed the 1-,2- and 3-year follow-up in 3DCRT group and conventional group were 36 and 34、16 and 14、7 and 8 respectively.The complete and overall response rate was 52%, 89% in 3DCRT group while in conventional group 47%, 85% respectively. The 1-year survival rates were 78%, 72%, 2-year 35%, 30%, 3-year 15%, 17% respectively. Median survival period was 23.2 and 22.8 months. There was no statistical difference in initial （χ2=0.34，P=0.759）and long-term outcome（χ2=0.18，P=0.92）. In 3DCRT group,the degree of grade 1+2 acute radiation pneumonitis and esophagitis, grade 1+2 and 3 chronic radiation pneumonitis was slighter than that of conventional group. There was no grade 3 or 4 acute radiation pneumonitis and esophagitis and no grade 4 chronic radiation pneumonitis in both groups. There was no difference in grade 1+2, 3, 4 acute myelosuppression between the two groups. Conclusions Satisfactory initial and long-term outcome can be obtained in 3-dimensional conformal radiotherapy and concurrent chemotherapy for limited small cell lung cancer with less complication and fine clinical feasibility.【Key words】Carcinoma，small cell lung/radiochemotherapy； Radiochemotherapy，concurrent； Radiotherapy，there-dimensional conformal；PrognosisDOI:10.3760/cma.j.issn.1004-4221.2010.02.sss基金项目：国家自然科学基金项目（30710103088）作者单位：250117济南，山东省肿瘤医院放疗六科，山东省放射肿瘤学重点实验室[巩合义（现单位：300060 天津医科大学附属肿瘤医院放疗科）、孙洪福、黄伟、伊艳、李宝生]；271600 山东省肥城市人民医院放疗科（赵文元）；274031 山东省菏泽市立医院放疗科（和劲光）通信作者：李宝生，Email: baoshli@yahoo.com临床上对局限期小细胞肺癌（limited small cell cancer, LSCLC）多采用全身化疗配合放疗，常规放疗时由于过多正常组织被卷入放射野内而限制了剂量提升。三维适形放疗（three-dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT）使放射线高剂量区剂量分布形状在三维方向上与靶区形状一致，降低了周围正常组织受照剂量而在临床上得以广泛应用[1]。3DCRT用于LSCLC的报道缺乏多中心、大宗病例的随机对照研究，故对该技术的临床可行性、放疗效果及其并发症进行了探讨分析。材料与方法1.入组标准：首次治疗的住院患者；经细胞学或病理学证实的小细胞未分化癌；按美国退伍军人医院肺癌研究组的分期标准符合LSCLC；有CT可见病灶；KPS评分≥70。2.一般资料：2002年6月至2005年8月共93例患者入组，采用随机数字法分为3DCRT组和常规组，两组具有可比性（表1）。表1 两组临床资料分布与比较（例）内容常规组三维适形放疗组χ2值P值性别0.410.523 男3335 女1411年龄-1.37a0.175 范围31~72b28~76b中位值54.9b56.3B肿瘤部位0.260.611 左肺1719 右肺3027肿瘤位置1.080.584 上肺69 中肺3126 下肺1011KPS评分0.570.751 70~7912 80~8934 ≥904340体重下降1.870.393 无2527 1.0%~4.9%1818 ≥5.0%41注：a为U值，b单位为岁3.化疗：采用顺铂第1~3天25~30mg/m2+足叶乙甙第1～5天50~70mg/m2（PE）或卡铂第1天300mg/m2+足叶乙甙第1～5天50~70mg/m2（CE）方案。21~28d为1周期。两组患者均先化疗1周期，再自第2周期的第1天开始同步放化疗，放疗结束后继续化疗。一般化疗4~6周期。4.放疗：应用瓦里安21EX或23EX电子直线加速器，6MV或15MV X线实施放疗，个别患者常规放疗双侧锁骨上区时应用60Coγ线。照射2Gy/次，5次/周，总剂量60~64Gy分6.0~6.5周。放化疗后达完全缓解者给予全脑预防照射30Gy分10次。常规放疗靶区包括原发灶、同侧肺门、全纵隔，化疗后达完全缓解者参考化疗前CT扫描结果。前后野平行对穿照射40Gy4周后缩野并避开脊髓，继续照射至60Gy；同时给予双侧锁骨上区预防性照射45Gy4.5周完成，如锁骨上淋巴结转移时照射60Gy6周完成。3DCRT患者双臂交叉上举置于额顶，以治疗体位仰卧于碳素纤维3DCRT定位床上并负压袋固定，激光灯定位并在胸部正中线及身体两侧放置金属标记；平静呼吸下应用西门子 Sensation 16螺旋CT强化扫描，层厚5mm，间距5mm。扫描范围自环状软骨至肾上腺，然后将数据传输至ADAC Pinnacle3治疗计划系统。参考化疗前胸部CT、纤维支气管镜等结果，肺部病变在肺窗勾画，窗位800 Hu，窗宽1600 Hu；纵隔病变在纵隔窗勾画，窗位40 Hu，窗宽400 Hu。放射科、放疗科医师各一名在横断CT图像上勾画大体肿瘤体积（gross tumor volume, GTV），包括原发灶、最小截面直径≥1cm的淋巴结。临床靶体积（clinical target volume，CTV）包括GTV外放5~7 mm及邻近一站的淋巴结区（隆突下、同侧肺门和纵隔），再参考病灶所在肺叶的呼吸动度，左右和前后方向外放5~10 mm、头脚方向外放10~15 mm作为计划靶体积（planning target volume, PTV）。PTV边缘到达危险器官以内者，适当缩小外放。化疗后达完全缓解者则把化疗前的肺内原发灶和转移淋巴结作为GTV。一般3~5个射野，通过射野方向观（beam’s eye view，BEV）、剂量体积直方图（dose volume histogram, DVH）优化处理，90%~95%等剂量线包绕PTV并作为处方剂量线。一般双肺V20<30%，脊髓<45Gy，食管V15<50%或60Gy<5~10cm或最大点<70Gy，心脏V50<50%。放疗时采用同样体位，严格核对标记点，注意观察患者体位、移床和升床距离及各照射野的位置和大小。前3次放疗以射野影像装置验证摆位误差。一般放疗至PTV边缘剂量40Gy时进行3DCRT复位，视病灶缩小情况进一步缩小PTV，并按上述步骤重新制定计划。5.副反应评定：按美国肿瘤放疗协作组急性放射损伤分级标准、欧洲肿瘤放疗协作组晚期放射损伤分级方案分别评价早、晚期放射反应。6.疗效评价：治疗前后按RECIST标准评价疗效，分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展，有效率为完全缓解+部分缓解。7.随访及统计方法：治疗结束后1年内每3个月随访1次，1年后每6个月随访1次。应用SPSS13.0软件对临床资料、近期疗效及放射性损伤的比较采用χ2检验，生存率计算采用Kaplan-Meier法并Logrank检验。结 果1.随访结果：全部病例随访至2008年10月，3DCRT组和常规组随访率分别为100%、100%，随访时间满1、2、3年者分别为36和34、16和14、7和8例。2.治疗完成情况：所有患者均完成治疗，无放疗中断或化疗减量者。3DCRT组平均化疗5.3周期，放疗平均总剂量62.4Gy；常规组平均化疗5.5周期，平均总剂量62.0Gy。3DCRT组PTV为（132.10±32.65）cm3，V20为28.75%±5.27%，平均肺剂量为（1875.12±248.99）cGy，常规组由于多为不规则射野，对上述参数未做估算。3.近期疗效：3DCRT组和常规组完全缓解率分别为52%和47%，有效率分别为89%和85%（χ2=0.34，P=0.759）。4.生存率：3DCRT组和常规组1、2、3年生存率分别为78%和72%、35%和30%、15%和17%（χ2=0.18，P=0.92），中位生存期分别为23.2和22.8个月。5.副反应：三维适形放疗组1+2级早期放射性肺和食管反应、1+2、3级晚期放射性肺损伤均轻于常规放疗组，两组均无3、4级早期肺和食管反应，以及4级晚期肺损伤；1+2、3、4级急性骨髓抑制两组相似；详见表2。表2 两组早晚期损伤情况比较（例）组别早期反应（级）肺 食管 骨髓—— —— ——————————1+2 1+2 1+2 3 4肺晚期损伤（级）1+2 3三维适形15 6 33 12 1 20 6常规27 27 37 9 1 31 16χ2值 5.79 4.80 0.61 0.08 0.00 4.74 5.68P值 0.022 0.038 0.435 0.103 0.988 0.029 0.0216.失败原因：主要为局部复发和远处转移，复发部位主要为胸部原发灶、纵隔淋巴结、锁骨上淋巴结，远处转移灶多见于骨、腹腔及腹膜后淋巴结、脑。3DCRT组、常规组局部复发分别为9、15例（χ2=1.85，P=0.237），远处转移分别为26、26例。局部复发+远处转移分别为4、4例。讨 论SCLC是一种高度恶性肿瘤，采用综合治疗已达共识。20世纪90年代以来PE方案被认为是LSCLC的标准化疗方案，其有效率达80%~90%，但局部控制率仅40%~50%，加上胸部放疗后局部控制率提高至70%左右[2]。在此基础上联用紫杉醇并未明显延长生存期[3]。因此，胸部放疗在改善LSCLC局部控制方面占有重要地位。LSCLC常规放化疗后失败的主要原因是远处转移，但局部复发也是重要原因。Erridge和Murray[4]的研究发现单独野内复发率达30%，野内加远处复发率达20%，这其中部分是由于有些SCLC病理成分中含有低分化鳞癌或腺癌，但更重要的是由于靶区受照剂量不够。因此，仍需探索有效的局部控制方法以提高靶区剂量，改善局部控制率。3DCRT技术的高剂量分布与靶区三维形状的适合度较常规放疗大大提高，靶区剂量分布明显改善，周围正常组织受照范围明显减少，靶区处方剂量进一步提高，而周围正常组织并发症不会相应增加。王颖杰等[5] 采用卡铂或PE方案化疗+3DCRT研究了19例SCLC（其中包括1例小脑孤立转移灶已手术切除的广泛期患者），结果31.6%达完全缓解，总有效率为79.0%；1、2年生存率分别为71.7%、35.8%，1、2年无局部进展生存率均为94.7%，中位生存时间为19个月，放射损伤在可接受范围。作者认为3DCRT用于SCLC治疗是可行的，近期疗效较好。本研究结果进一步证实了这一点，且3DCRT组早期放射性肺和食管反应、晚期放射性肺损伤均轻于常规放疗组，说明3DCRT技术可明显减少周围组织放射性损伤，有利于剂量进一步提升。3DCRT仍有许多问题有待解决：（1）照射范围：由于LSCLC的易侵犯性，常规放疗时靶区包括原发灶、同侧肺门、全纵隔及双侧锁骨上区，射野范围较大，降低了患者对治疗的耐受性，影响了治疗剂量提高。国内外研究均证实以往采用的包括化疗前肿瘤可能侵犯的所有范围的大放射野不是必要的，目前通常以1~2周期化疗后肿瘤残留范围为界，并适当参考化疗前肿瘤侵袭范围的小放射野，一般包括原发灶和转移淋巴结、隆突下、同侧肺门、纵隔，可明显降低肺部严重并发症的发生率而不影响总生存率。但对于相应于TNM分期的N2、N3期患者，应适当向上扩大照射范围至包括同侧锁骨上区，因Mohan等[6]研究发现随N分期提高，射野内及边缘复发概率有所上升，尤以照射野上界多见。对于化疗后达完全缓解者，建议以第2周期化疗后残存病灶作为参考进行照射。目前在NSCLC已成为趋势的累及野照射并不适合于LSCLC，因同侧锁骨上区失败率较高[7]。但也有累及野照射同步化疗取得满意结果的报道[8]。参考PET检查结果也许能更好地规划靶区并及时修正治疗计划[9]。即使应用3DCRT技术，其靶区也应包括原发灶及邻近一站淋巴结，其临床靶体积远远大于NSCLC累及野照射，这就为3DCRT凭借其共面或非共面技术实施多野照射而发挥其潜在优势提供了空间。理论上讲，当LSCLC原发灶或纵隔转移淋巴结体积较大或数目较多而导致计划靶体积较大时，3DCRT的优势更能充分体现。（2）放疗剂量：LSCLC放疗总剂量多为54~60Gy。Chen等[10]发现为了达到对局部病灶的持续控制，在合并应用改良PE方案（顺铂25~30mg/m2，依托泊甙50~70mg/m2，均为第1~3天）和超分割放疗时，胸部受照剂量需达56Gy甚至更高。RTOG97-12进行的剂量提升Ⅰ期临床试验中，应用PE方案（顺铂60mg/m2，依托泊甙120mg/m2，均为第1~3天）和常规分割放疗时，胸部耐受剂量最高可达61.2Gy[11]。本研究放疗平均总剂量62Gy左右，即使合并应用5周期化疗，患者也都表现出良好耐受性。继续谨慎地提高放疗剂量能否使患者受益更多，有待进一步研究。（3）放疗参与化疗时机：一般来说，LSCLC以先化疗、后放疗效果较好，因为化疗可控制LSCLC易发生的全身广泛转移，而放疗能弥补化疗疗效不足，推荐放疗开始时间不晚于化疗开始后30d[12]。同步放化疗与序贯放化疗相比可改善生存，但对食管或骨髓的毒副反应较大且有致死反应，临床应引起注意。总之，SCLC化疗+3DCRT后肿瘤控制率明显提高，正常组织并发症明显降低。因此认为3DCRT同步化疗用于SCLC的治疗是可行的，近、远期疗效均好，但其照射范围、放疗剂量、分割方式、放疗参与化疗的时机等问题尚有待进一步研究。参 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食管壁厚度的测量对于食管癌的诊断、TNM分期、计划制订、靶区勾画、疗效判断均有重要意义。目前临床上多以CT图像管壁厚度≥5mm作为诊断标准及勾画大体肿瘤体积的依据[1]。但该标准对于各段之间的厚度差异未能充分考虑，亦未考虑到CT扫描时食管的闭合与扩张状态，在合并食管炎、静脉曲张时更难以鉴别。为此我们测量了208例成人正常食管壁厚度，现将结果报道如下。一、材料与方法1.一般临床资料：208例中男154例，女54例，年龄27~78岁，平均58岁。208例中健康人9例，肺癌66例，乳腺癌31例，直肠癌22例，淋巴瘤17例，脑瘤12例，结肠癌10例，鼻咽癌9例，肝癌7例，胃癌7例，前列腺癌5例，宫颈癌5例，胸腺瘤2例，原发灶不明6例。此前无食管病史，无胸部放疗史。测量前无胸骨后疼痛、返酸、恶心，无肝硬化、胆囊炎病史。未服用影响食管状态的药物。不存在压迫食管的纵隔淋巴结肿大。2.CT扫描方法：西门子Sensation 16螺旋CT扫描前空腹6h以上，以3ml/s速度肘静脉注射碘海醇1.5ml/kg强化后60s扫描，必要时口服1.9%泛影葡胺1L。患者仰卧，平静呼吸，扫描范围自环甲膜至腹腔动脉干，层厚5mm，层间距5mm，进床速度30mm/s。3.测量方法：放疗科和影像科医生各1名同时进行。利用软件自携式放大镜放大5~10倍，可接受误差为0.1mm。按UICC 1987分段标准分为颈段、胸上段、胸中段、胸下段。扫描时吞咽空气、管腔呈扩张状态者，选取内径和外径之间最厚处，每段测3次分别取平均值。扫描时未吞咽空气、管腔呈闭合状态者取横截面最大径的1/2，每段测3次取平均值。4.统计方法：应用SPSS13.0软件包对食管状态结果行单因素方差分析并行Tamhane’s T2检验，对不同性别、年龄的食管状态比较行成组t检验。二、结果1.食管总状态：正常食管在CT扫描时存在两种状态，即闭合状态、扩张状态，且管壁厚度一般为环周均匀性。本组闭合状态83例，扩张状态120例，同时存在5例。不考虑闭合扩张状态时，208例颈段、胸上、中、下段的管壁厚度分别为（4.8±0.9）、（3.8±0.7）、（3.7±0.8）、（3.9±0.9）mm，颈段最厚（F=77.65，P=0.000），胸上、中、下段间顺序两两比较均相似（t=1.144、1.253、0.581，P值均>0.05），但中、下段间接近有意义水平（P=0.059）；闭合状态下83例各段管壁厚度分别为（5.5±0.8）、（4.4±0.4）、（4.2±0.7）、（4.4±0.8）mm，颈段最厚（F=60.06，P=0.000），胸上、中、下段间顺序两两比较均相似（t=1.235、1.016、0.024，P值均>0.05）；扩张状态下120例各段管壁厚度分别为（4.4±0.8）、（3.4±0.5）、（3.4±0.7）、（3.6±0.7）mm，颈段与各胸段相比最厚（F=58.18，P=0.000），胸上、中、下段间顺序两两比较显示胸下段厚度>胸上段（t=3.063，P=0.033）；闭合与扩张同时存在状态下5例的各段管壁厚度分别为（3.4±0.9）、（3.4±0.8）、（3.7±0.9）、（3.4±0.7）mm，各段间顺序两两比较均相似（t=0.009、1.028、0.016，P值均>0.05）2.不同性别的食管状态：不考虑闭合扩张状态时，154例男性颈段、胸上、中、下段的管壁厚度分别为（5.0±0.9）、（3.9±0.7）、（3.9±0.7）、（4.1±0.9）mm（F=65.35，P=0.000），54例女性的分别为（4.4±0.8）、（3.3±0.6）、（3.3±0.8）、（3.5±0.7）mm（F=27.95，P=0.000），男性各段厚度均大于女性相应段别（t=4.33、5.62、5.22、4.45，P值均为0.000）。3.不同年龄的食管状态：不考虑闭合扩张状态时老年组（≥ 60岁98例）颈段、胸上、中、下段的管壁厚度分别为（4.9±0.9）、（3.8±0.7）、（3.8±0.8）、（4.0±0.9） mm（F=39.32，P=0.000），非老年组（<60岁110例）分别为（4.8±1.0）、（3.8±0.7）、（3.7±0.8）、（3.9±0.8）mm（F=40.77，P=0.000），≥60岁与<65岁的各段食管状态均相似（t=0.75，P=0.451；t=0.00，P=1.000；t=0.90，P=0.369；t=0.85，P=0.397）。三、讨论由于食管癌疗效仍不令人满意，使精确放疗的应用愈加广泛，其中靶区勾画是最基础、最关键的一环[2]。食管癌由于自身病理特点、食物和返流物的反复刺激等因素，多同时合并局部溃疡性糜烂、炎症性水肿，尤其是拉网检查、食管镜检查并取活组织后炎症反应更加明显。各种原因造成的良性食管炎时管壁厚度也会≥5mm，并出现类似于恶性肿瘤的“靶征”[3]。在合并肝硬化等引起的食管静脉曲张、各种原因引起的食管痉挛时，也会出现食管壁的非炎性、非肿瘤性增厚[4]。上述原因均会造成食管癌放疗靶区的勾画困难，故准确测量食管壁厚度就显得非常重要。本研究结果表明不同闭合扩张状态下的管壁厚度差异很大，各段均有统计学意义。另一重要影响因素是管壁肌层厚度。各段由于肌肉成分含量不一，尤其是颈段入口后壁处，由于咽下缩肌、环咽肌这两条横纹肌的存在，比胸内各段以平滑肌为组分的管壁均增厚。胸下段特别是近幽门处，由于受到横膈肌与横膈脚的收缩作用，肌肉层较厚，加上长期返流性食管炎造成鳞状上皮化生等原因，在扩张状态时也比胸上、中段明显增厚；在不考虑闭合扩张状态时，与中段比较，也达到有统计学意义的水平。男性由于雄性激素分泌较多、体力活动强度较大、摄取食物量较多等原因，全身各组织的肌纤维体积较大，纤维间的结缔组织较多，肌层比女性明显变厚[5]。一般来说，肌层厚度和肌肉力量随年龄增长而有所减弱，老年人管壁厚度应小于年轻人。本研究未得出相应结论，有待进一步扩大样本，尤其是增加女性被测者数量并进行更深入研究。强化扫描对于鉴别早期食管癌的息肉样改变、管壁不规则增厚、黏膜下浸润等改变有重要意义，快速螺旋CT弥补了常规CT不能在动脉相扫描整条食管的缺陷。若能结合其他检查手段如食管钡餐、食管镜、食管超声、PET-CT，尤其是MR对于管壁厚度的判定有明显优势[6]。因此建议CT定位扫描时让患者吞咽76%泛影普胺10ml，既有助于病变性质的鉴别、病变部位的甄别、管壁厚度的判定，又能及时发现可能存在的食管气管瘘或食管纵隔瘘，为靶区勾画、计划制定提供更多有意义的参考资料。另外，对目前通用的以管壁厚度≥5mm作为异常的标准似有进一步商榷的必要。参 考 文 献[1] Liao ZX, Liu H, Komaki R. Target delineation for esophageal cancer. J Women’s Imaging, 2003,5:177-186.[2] 巩合义,于金明,付政,等. PET/CT对非小细胞肺癌临床分期及精确放疗计划的影响.中华肿瘤杂志,2006,28:54-57.[3] Berkovich GY, Levine MS, Miller WT. CT findings in patients with esophagitis. Am J Roentgenol,2000,175:1431-1434.[4] Karahan OI, Dodd GD, Chintapalli KN, et al. Gastrointestinal wall thickening in patients with cirrhosis: frequency and patterns at contrast enhanced CT. Radiology,2006,215:103-107.[5] 周艳华.运动对大鼠食管形态学的影响.山西农业大学学报,2006,26:192-194.[6] Kantarci M, Polat P, Alper F, et al. Comparison of CT and MRI for the diagnosis recurrent esophageal carcinoma after operation. Dis Esophagus,2004,17,32-37.

摘要：作为一种功能影像，正电子发射断层显像（positron emission tomography, PET）可从分子水平无创探测肿瘤组织的代谢情况，PET/CT融合图像能结合PET提供的功能信息和CT提供的解剖信息，其敏感性、特异性、准确性均明显提高，对于肺癌的正确诊断、准确分期、计划制定与实施以及重新分期、疗效评估、预后判断均有重要意义。基金项目：国家自然科学基金项目（30670617）[作者简介] 巩合义（1969-），男，山东莘县人，汉族，山东省肿瘤医院放疗科副主任医师，天津医科大学肿瘤学博士，主要从事胸部肿瘤的精确放疗。第一作者：gonghy163@163.com 手机13589144815，座机0531-67626162近年来，肺癌的诊治取得了长足进步，但术后5年总生存率仍低于50%[1]。应用非侵袭性的影像学手段对肺癌进行及时诊断、准确分期，并据以制定出恰当的个体化治疗方案，以及随后的重新分期、疗效评估、预后判断都是非常重要的。以18F标记的脱氧葡萄糖(FDG)为示踪剂的正电子发射断层成像(positron emission tomography, PET)利用肿瘤组织内葡萄糖转运活跃、己糖磷酸激酶活性高，导致靶本比增高的原理，较好地达到了上述目的。PET/CT图像融合技术能完美结合PET提供的功能信息和CT提供的解剖信息，敏感性和准确性大大提高，为上述目的实现提供了更多依据。1 PET/CT在NSCLC诊断中的价值中央型NSCLC的CT或MRI诊断并不难，主要标准为支气管截断及肺门肿块，但当存在肺不张时就难以与肺门肿块区分，而且早期中央型肺癌单纯行CT或MRI检查时，若不仔细观察，极易漏诊。PET/CT则借助于肿瘤对FDG高摄取、肺不张基本无摄取的特征性改变而轻易识别，也不会造成早期患者的漏诊。周围型NSCLC诊断的难点在于对孤立性肺结节(solitary pulmonary dodule, SPN)的鉴别诊断。SPN约33%为恶性，54%是炎性肉芽肿，6%是错构瘤，5%是孤立肺转移，2%是支气管腺瘤[2]。影像学诊断的目的就是鉴别SPN的良恶性，从而决定后续的处理方式。CT依据形态学特征对典型良性结节及典型肺癌均能作出及时明确的诊断，但对那些表现不典型的SPN则无能为力。PET/CT利用恶性肿瘤高摄取FDG的特点，可鉴别直径小至1 cm的肿块性质，即使有较低的FDG摄取，也有可能提示为恶性。PET-CT及螺旋CT诊断结果与病理诊断结果符合率分别为92.3%、73.1%，PET-CT对肺部恶性肿瘤诊断的灵敏度、特异度分别为100.0%、81.3%[3]。应用强化CT效果更加明显，能探测到的恶性SPN的平均直径为1.8 ± 1.2 cm，肿块体积倍增时间为222天；平均SUV为4.7，良性为1.08；强化后CT值为44.8 HU，良性4.8 HU。以SUV>2.5为截断值，PET/CT诊断恶性SPN的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值、阴性预测值分别为76.9%、100%、89.2%、100%、83.3%，以肿瘤倍增时间<400天为截断值，则分别为76.9%、93.3%、85.7%、90.9%、82.3%，以强化后CT值>15 HU为截断值，分别为92.3%、100%、96.4%、100%、93.7%[4]。可见，PET/CT较之于常规解剖影像的诊断优势相当明显，尤其当经皮肺穿刺或纤维支气管镜检查失败时，其意义更强。但在解读SUV时应注意，0 ~ 2.5仍有可能是恶性[5]，支气管肺泡癌、分化好的腺癌也可出现假阴性，而炎症、肺结核、肉芽肿、手术瘢痕、放疗后反应、动脉粥样硬化斑块、结肠腺瘤样息肉、骨纤维发育不良、良性肿瘤如巨大细胞瘤可出现假阳性[6]。2 PET/CT在NSCLC分期中的价值肺癌的预后与临床分期密切相关，0 ~ Ⅳ期的5年生存率从90%降至5%以下。因此，早期发现、早期诊断、早期个体化治疗对于延长肺癌患者的寿命、改善生存质量具有十分重要的意义。Fischer等[2]系统综述了55篇文献得出PET/CT对NSCLC诊断总的敏感性、特异性分别为96%、78%，对纵隔淋巴结分期总的敏感性、特异性分别为83%、96%。认为FDG-PET/CT在周围型肺癌诊断、鉴别诊断及淋巴结分期中具有很高的应用价值。2.1 PET/CT对NSCLC患者T分期的影响CT的良好空间分辨率有利于对NSCLC的诊断，它能提供病变的准确解剖位置及其与气管、食管、心脏和大血管等周围重要器官的毗邻关系，而这些恰恰是确定NSCLC患者T分期的关键。PET的空间分辨率相对较差，一般来说，对T分期的影响不大，但对于伴发阻塞性肺炎、肺不张、胸膜受侵和胸腔积液者，CT确定肿瘤边界非常困难，PET则可清晰地分辨出肿瘤组织，尤其当应用衰减校正方法及PET/CT融合图像时更是如此。Halpern等[7]研究显示PET/CT对于T分期准确度为97%，优于单纯PET的67%(P < 0.05)。我们以术后病理为金标准，发现SUV相对值31% ± 11%、绝对值3.0 ± 1.6为最佳截断值，且相对值与病理GTV、直径大小成负相关，对于准确判断GTV大小、精确判定T分期具有重要意义[8]。2.2 PET/CT对NSCLC患者N分期的影响CT判断淋巴结是否有转移是以其短径> 1 cm为标准的，但肿大淋巴结不一定是转移所致，而转移淋巴结也不一定体积都增大，故正常和转移淋巴结的大小范围存在交叉。CT也不能检测出纤维镜下及微小异常的淋巴结，而且由于淋巴结周围缺乏脂肪对比，许多小淋巴结在CT上无法显示，其灵敏度和特异性较低。PET利用FDG从代谢水平对纵隔淋巴结进行分期比CT更准确，能检出在CT上看来是正常大小的转移淋巴结，也能排除CT诊断为转移的、因其他原因而导致增大的淋巴结。我们的对照研究表明，PET/CT诊断NSCLC区域淋巴结转移的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值、阴性预测值分别为86%、85%、85%、64%、95%，而常规强化CT分别为69%、71%、70%、43%、88%(P = 0.000、0.000、0.000、0.001、0.001)[9]。若采用2h后双时相扫描，其敏感性提高到91.6%，特异性高达92.9%[10]。我院对46例患者共584枚肺门及纵隔淋巴结进行双时相显像，结果PET/CT诊断淋巴结转移的敏感度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值分别为94.8%、92.2%、92.8%、78.9%和98.1%，高于常规显像时的指标(87.3%、84.0%、84.8%、61.9%和95.7%)，可为NSCLC的诊断、分期和治疗提供更多有价值的信息[11]。2.3 PET/CT对NSCLC患者M分期的影响NSCLC患者根治性手术后5年生存率仅40%左右，其主要原因之一就是术前未能及时发现远处转移灶，从而低估了临床分期。NSCLC最常见的远处转移部位是骨、脑、肺、肝脏及肾上腺。PET/CT一次扫描即可完成两次全身成像，诊断远处转移的优势比CT更明显。术前PET/CT检查可避免对部分患者不必要的手术治疗，尤其是对Ⅲ期患者的意义更大，因为这部分患者检出无症状远处转移灶的几率较Ⅰ、Ⅱ期更大。新英格兰医学杂志的最新一项研究表明，在NSCLC术前分期中，PET/CT组38.8%(38/98)因证实为ⅢB期、Ⅳ期未能手术，而对照组为19.8%(18/91) (P = 0.004)，以术后1年内出现复发或死亡作为观察终点，PET/CT组60例手术患者中有21例为无效手术，而对照组73例中却有38例(P = 0.05)。可见，术前准确分期对于减少不必要的手术、减轻患者的身体创伤和经济负担具有重要意义，有条件时，可把PET/CT作为NSCLC术前分期的常规手段[12]。3 PET/CT对NSCLC患者整体治疗计划的影响准确的术前分期对于确定手术方式和切除范围十分必要，准确的靶区勾画是精确放疗最基础、最重要的一步。PET/CT凭借其对肿瘤原发灶和转移灶检测的高度敏感性、特异性和准确性，改变了20% ~ 30%的患者由常规方法确定的TNM分期，因而对NSCLC患者的整体治疗计划产生了重要影响。3.1 整体治疗策略的改变一些原本可行手术或根治性放疗的患者，因PET/CT发现了其他手段无法发现的远处转移灶而改为姑息治疗，从而使这些患者避免了因治疗过度所致的不良反应，在尽量延长生存期的基础上提高了生存质量；另一方面，由于PET/CT排除了纵隔或远处转移而由姑息治疗改为根治性放疗或手术治疗，使这些患者有机会接受积极的干预措施，在提高生存质量的基础上明显延长了生存期。3.2 放射性肺损伤的减少目前预测放射性肺损伤的主要指标有双肺V20、V30、正常组织并发症概率（normal tissue complication probability, NTCP），但上述指标属于静态指标，不能动态观测、实时监督。我院[13]利用功能影像无创、可重复进行的特点，探讨了18F-FDG PET/CT标准摄取值在预测放射性肺炎中的价值，结果显示受照肺组织SUV≥1、受照与未受照肺组织SUV之比≥2.5均与放射性肺炎呈独立正相关，其预测放射性肺炎的灵敏度分别为62.5%、72.7%，特异度分别为78.1%、90.9%，比V20的预测作用更有优势。Nioutsikou等[14]认为，器官功能的异质性是放射诱导产生NTCP的一个重要因素，以功能影像为基础制定放疗计划时，在计划优化过程中将传统剂量体积直方图和NTCP的概念延伸为功能剂量体积直方图(fDVH)和功能NTCP(fNTCP)，将CT图像和PET/SPECT图像进行精确融合后，可以获得功能肺组织和非功能肺组织的相关信息，制定放疗计划时参考这些信息，可避免对有功能肺组织的放射损害。对于伴阻塞性肺炎或肺不张者，由于肿瘤边界区分较困难，为不至于遗漏肿瘤组织，往往把过多的正常肺组织划入GTV。而且，随着加速超分割的临床应用日益广泛，总疗程明显缩短，不张肺在放疗过程中的复张几乎难以实现，因此，在放疗前即很好地鉴别出肺不张与肿瘤组织对于保护周围正常肺组织非常重要。根据PET/CT勾画的3D-CRT靶区更精确，对周围正常组织保护得更好，放射性肺损伤发生的几率和严重程度均得以明显降低。我们[15]应用PET/CT对58例NSCLC进行分期及放疗计划的制定，结果显示36.2%的患者改变了临床分期，导致27.6%的患者改变了治疗方案，PET/CT分期的敏感性及准确性分别为96.9%、90.6%。PET/CT勾画的GTV体积(42.72 ± 40.74 cm3)明显小于CT(52.20 ± 42.17 cm3) (P < 0. 004)，相应的V20(26.87% ± 7.37% vs 29.05% ± 6.91%) (P = 0. 000)差异也有极显著性统计学意义，这主要是因为PET/CT能区别肿瘤与肺不张、阻塞性肺炎，而且PET/CT检测淋巴结转移更加敏感，因此PET/CT对GTV的勾画更加精确，正常组织受照射量减少，放射性肺炎能得到有效预防。另一方面，呼吸运动、心脏和大血管的搏动或照射过程中靶区体积、形状的不断变化，对靶区和周围正常器官的剂量分布产生重要影响。目前已成功运用于临床的深吸气末呼吸控制技术(DIBH)、主动呼吸控制技术(ABC)均需事前训练患者，放疗过程中需患者的密切配合，但效果并非十分满意。如果能在勾画靶区时即能缩小PTV，而又不影响疗效，再配合上述技术，效果会更加满意。3.3 与治疗有关的死亡率下降由于PET/CT可除外那些有远处转移或广泛纵隔淋巴结侵犯的病例，故可更严格地执行手术或根治性放疗的指征，同时由于根据PET/CT而勾画的靶区更精确，对周围正常组织保护得更好，所以与放疗有关的死亡率下降，这已由Mac Manus等[16]的研究结果所证实。4 PET/CT判断NSCLC复发的价值早期发现NSCLC复发灶并及时给予适当的处理措施将有助于延长无瘤生存期，并有可能达到治愈。CT或MR等解剖学检查对于治疗后的纤维灶与肿瘤残留或复发的鉴别存在局限性，而且解剖学影像所探测到的肿瘤大小的改变常滞后于功能影像所显示的生化信息的改变，但PET/CT借助其功能方面的优势在治疗后3天，通过检测葡萄糖代谢即可得出结果。Hellwig等[17]对62例怀疑复发的NSCLC患者进行了73次的PET/CT扫描，并与活检、随访影像结果相比较，结果在55例复发者中，PET/CT准确诊断了51例；在18例缓解者中，PET/CT准确诊断了61例，其敏感性、特异性、准确性分别为93%、89%、92%。复发者SUV明显高于缓解者(10.6 ± 5.1 vs 2.1 ± 0.6, P < 0.001)。在复发者中，SUV<11的中位生存期为18个月，≥11者为9个月(P < 0.01)。SUV可作为一个独立的预后因子预测肺癌术后复发但治疗后进行PET/CT重复检查的时机尚未达成共识，如果治疗后短期内即进行，由于放射性肺炎或肿瘤坏死组织中巨噬细胞糖酵解的影响，可能出现假阳性；又由于放疗后肿瘤细胞存在间期死亡和增殖期死亡，也可能出现假阴性；再考虑到患者接受的辐射量和经济因素，以及病理类型的肿瘤对不同治疗方法的敏感性不同，结合我们的经验，建议放疗后间隔2～3个月再进行。5 疗效监测及预后评价早期预测肿瘤对放化疗的敏感性，一方面有助于了解患者的预后和转归，另一方面有利于提前了解治疗失败的表型，并针对性地制定个体化治疗方案，从而改善预后，并免受不当治疗所带来的毒副作用和经济负担。预测越早，意义越大。Ahuja等[18]较早报道155例NSCLC患者，排除肺癌临床分期、病理类型、治疗方式等因素的影响，结果显示治疗前SUV<10的118例患者的平均中位生存期为24.6个月，SUV>10的37例平均中位生存期仅为11.4个月(P = 0.0049)，肿瘤直径>3cm且SUV>10的平均中位生存期最短，仅5.7个月，多因素分析显示，SUV>10是独立于临床分期、肿瘤大小之外的唯一有意义的预后指标。一项包括13个研究共1474例患者的的meta分析结果表明，SUVmax可作为预测预后的独立指标[19]。18F-FDG PET还可通过动态观察肿瘤组织的代谢情况，进而判断某种疗法的敏感性。若经过短时间治疗后肿瘤组织摄取18F-FDG明显减少，则证明该方法疗效较好，否则为无效或疗效较差。而此时，肿瘤的大小可能尚未发生明显变化，CT或MRI尚无法得知其对治疗的反应，而PET早在新辅助放化疗后14天即可根据SUVmax的变化预测新辅助放化疗的疗效，并可帮助判断预后[1]。治疗前(P = 0.003)、治疗后(P = 0.002)的高SUVmax能提示预后不良，其变化也接近有意义的统计学结果[20]。6 需注意的几个问题6.1 图像融合方式 由于 PET空间分辨率较差，故多将其功能信息与CT的解剖信息相融合，从而做到优势互补。异机融合利用体表标志或解剖轮廓进行自动或人工融合，因而存在诸如体位固定、图像转换等所造成的误差，有时这些误差可能相当大而影响3D-CRT计划的精确制定与实施，从而使3D-CRT的优势大打折扣。将CT和PET安装在同一旋转机架上、共用同一定位坐标系统的同机融合则很好地解决了这一问题，这是功能影像与放疗结合的发展方向。6.2 结果判断标准 多种生理或病理状态如炎症、术后创伤等均可造成诊断结果的假阳性，而由于PET的分辨率较低，病灶过小或肿瘤本身对FDG呈低摄取时会出现假阴性，联合其他示踪剂则能减少这种情况。目前尚缺乏PET/CT判断结果的统一标准，包括目测评估法、肿瘤/正常组织比(TNR)法、标准摄取值(SUV)法、简化动力学(SKM)法和非线性衰减(NLR)法在内的量化方法各有其优缺点，临床上需根据具体情况适当选择。另一方面，可手术切除的NSCLC患者的PET/CT结果最终可得到病理结果的验证，但对于晚期或不能耐受手术的患者来说，其PET/CT结果则无从证实。目前也缺乏随机对照分组研究、 大宗病例研究及某批患者的序列研究。6.3 GTV勾画方法目前影响PET/CT图像GTV勾画准确性的关键因素之一是勾画方法。临床多采用SUV的某一绝对阈值或最大标准摄取值(SUVmax)的某一相对阈值，但SUV受多种因素影响[21]，故目前缺乏统一的勾画标准，不同的窗宽、窗位对GTV勾画也有显著影响。另外，还存在因呼吸运动和心脏搏动而影响靶区运动的问题，尤其是前者已成为目前研究的热点。如何选择适合于每个患者的个体化呼吸控制技术，从而做到CT和PET图像的最佳融合将是下一步研究的重要课题。总之，18F-FDG PET/CT凭借其全身功能显像的独特优势，通过影响肺癌的T、N、M分期而全面影响其临床分期、计划制定，并能实现其它影像手段较难完成的复发鉴别、疗效预测、预后评估，全面影响肺癌诊治的各个环节。随着对PET/CT显像质量控制的不断提高、假阳性和假阴性显像的不断改善、PET/CT图像评价方法的不断优化、新的特异性显像剂的不断研发、多种显像剂的相互补充及分子生物技术的不断发展，其在肺癌临床中的应用前景将会更加广阔。参考文献：[1] Yang P, Allen MS, Aubry MC, et al. 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